氢气是所有气体分子中最轻的。室温下为无臭、无色、无味、无金属、无毒气体。当氢的浓度低于4%时（10%以下都不会爆炸），氢气不会燃烧，没有危险。 由于氢气分子体积小，氢分子具有通过细胞膜扩散并进入细胞质的能力。氢的这一特性使其远比大多数亲水化合物  的转运效率方面具有优越性，亲水化合物可保留在膜上并且无法到达细胞质；大多数大分子疏水性物质在没有特定载体的情况下也无法穿透生物膜。  许多抗氧化剂  ，包括某些维生素，可以进入细胞质，但也难以进入线粒体。研究表明，氢气可以迅速分布到细胞质和细胞器中，并且可以进入线粒体和细胞核，许多疾病的疗效，无不良反应。 越来越多证据表明，氢可以通过选择性消除有毒活性氧（ROS）和活性氮（RNS）来减少氧化应激，因此可以有效治疗各种疾病[4]。体外研究、动物模型和临床研究发现氢能提高抗氧化剂水平[5，6，7]。此外，和抗细胞死亡也被报道为氢特性[8]。此外，先前在动物模型和临床试验中的研究表明，氢应用在各种病理条件下的潜在益处，包括心脏骤停后综合征[9]和心血管疾病。 本综述全面总结了有关氢气在心血管方面治疗应用的潜在作用的报告，并描述了氢的益处的潜在机制。这些来自临床前和临床研究的发现将鼓励进一步的研究，以保证在不久的将来将氢作为一种新疗法应用于临床环境。 
 氢处理对心肌细胞的影响：体外研究报告 
 缺氧和复氧（H/R）诱导的氧化应激和炎症反应是导致心肌细胞损伤的主要因素之一[6，14，15]。已经证明氢具有抗氧化应激、抗凋亡和作用[16]。缺氧4小时和复氧24小时后，富氢培养基通过减少炎性细胞因子释放和凋亡来提高H9c2细胞的存活率[15]。氢对细胞死亡、炎症过程或氧化应激的保护作用被证明是通过各种途径，包括PI3K/Akt信号通路和Nrf2/HO-1信号传导的激活，导致OH-1水平增加，这被认为是一种有效的抗氧化剂，以及8-OHdG的降低，这一物质被认为是氧化应激的指标（图1）。    图1 氢分子对选择性抗氧化剂和作用的潜在机制。氢分子的可能机制是增加抗氧化剂，减少氧化应激和炎症。  图2 与氢分子作用在减轻细胞死亡中相关的潜在机制。已经有人提出，氢气能有效地降低细胞凋亡、内质网应激和焦亡。氢气已被证明可以增加自噬、线粒体自噬和生存激酶，从而减轻细胞死亡。 在心肌营养因子-I（CT-I）诱导的肥大新生大鼠心肌细胞中，富氢培养基通过下调IL-6和激活Janus激酶/信号转导器和转录3激活剂（JAK/STAT3）信号通路有效减少心肌细胞肥大，导致不良心脏重塑和细胞炎症反应减弱（图1） [17， 18]。这些体外报告综合总结在表1中。 表1 氢处理对心肌细胞的影响：体外研究报告 
 氢治疗对心脏的影响：体内研究报告 
 氢治疗已在各种体内心脏病理学模型中进行了研究，包括心脏缺血 - 再灌注损伤，心肌梗死和慢性间歇性缺氧，放射，动脉粥样硬化  ，败血症，化疗引起的心脏毒性和心脏肥大。氢干预的心脏保护作用在表2和表3中报告和总结。图显示了氢气对选择性抗氧化剂、和缓解细胞死亡的潜在作用机制。1 和 2。 表2 氢气对心脏缺血再灌注损伤的影响：来自体内研究的报告 表3 氢气对心脏的影响：来自体内研究“其他模型”的报告 
 氢气治疗对心肌缺血再灌注损伤的影响 
 心脏缺血?再灌注损伤 （I/R） 可能会对各种临床环境中的结局产生负面影响，包括心肌梗死后、心脏移植或体外循环。研究发现，I/R诱导的氧化应激可直接导致细胞损伤和细胞凋亡，导致心功能受损[15]。细胞死亡途径中涉及的氧化应激是活性氧（ROS）存在的结果，包括羟基自由基（?OH）、超氧阴离子（O2?）、过氧化氢（H2O2），除活性氮 （RNS） 外，还包括一氧化氮 （NO） 和过氧亚硝酸盐 （ONOO?).已知ROS和RNS都会触发炎性细胞因子和蛋白质的产生，包括IL-1β、IL-6 和 TNF-α，HMGB1和ICAM-1[19]。氢已被证明可以通过在各种体内实验环境中减少氧化应激、炎症和细胞死亡的机制来潜在地防止 I/R 损伤。  
 在心脏I/R大鼠中，腹膜内注射富氢盐水（HRS）被证明可以改善心脏功能，减少梗死面积，减轻心脏损伤[5，15，20]。在梗死区周围或吸入梗死区周围的心肌组织的研究显示，结果始终有益[21，22，23]。在有心脏I/R的猪中，吸入2-4%的氢气治疗可减少心肌梗死大小和VF/室性心动过速的发生率，并改善心脏功能[24]。 在CPB中，通过静脉注射用富氢水（HRW）治疗的大鼠显示心脏功能改善，心脏损伤减少[6]。在过去的几十年中，使用心脏移植大鼠模型的研究表明，口服或吸入氢气可减少梗死面积和心脏损伤，并提高心脏移植物的存活率[11，25]。总体而言，这些体内报告的证据表明，氢治疗可有效减少梗塞大小和心肌损伤，从而改善心脏功能。 氢疗在改善心脏功能和缓解心肌梗死和心脏损伤方面的确切机制尚不清楚，但减少氧化应激和炎症可能是关键[5，15，20，21，22]。氢已被证明可有效降低I/R、CBP、和移植模型中大鼠的氧化应激指标，包括MDA、8-OHdG、MPO  和ROS[5，6，15，20，21，22，23]，以及减少I/R大鼠模型中的内质网（ER）应激，包括TRAF2和GRP78[5，6，15，20，21，22，23]。在I/R损伤和CBP的大鼠模型中也证明了包括SOD在内的抗氧化剂的增加[5，6，15，20，21，22，23]。氢治疗还通过增加自噬、粉红色/帕金介导的线粒体自噬[6，11，15，20，21，26]和抗细胞凋亡[5，6，11，15，21，23]导致炎症减少。 所有这些机制都可能导致这些模型中心脏功能的改善。 氢气对心肌梗死（MI）和慢性间歇性缺氧（CIH）的影响 
 MI被广泛认为是死亡的主要原因之一，可诱发心肌坏死和间质纤维化，导致心力衰竭，并增加死亡率[27]。在心肌梗死大鼠中，通过摄入、吸入或腹腔注射进行氢气治疗可改善心功能，并通过减少梗死大小和细胞凋亡来减轻心肌病理变化[28，29，30]。在患有CIH的大鼠中，氢疗法已被证明可以通过减少氧化应激来减少心功能不全。此外，氢减弱ER应激诱导的细胞凋亡通过PERK-eIF2α-ATF4、IRE 1-XBP1和ATF6通路[31]。此外，在大鼠MI模型中，HRS与运动相结合可促进线粒体和DNA的修复，这可能参与氢治疗的心脏保护机制[29]。  
 氢在辐射模型中的影响 
 放射可因放射诱发的心肌纤维化而引起心肌损伤，导致心功能慢性损害[32]。在辐射大鼠模型中，已经证明在放疗前摄入口服氢可以通过增加抗氧化剂水平、减少氧化应激和防止DNA损伤来提高存活率[33]。然而，在这些情况下，氢疗对心脏功能的影响尚不清楚。 氢在动脉粥样硬化模型中的影响 
 动脉粥样硬化是一个与心血管疾病有关的多因素过程。它代表一种炎症和氧化应激状态，其特征是巨噬细胞和脂蛋白的氧化产物在受累血管中积累[34]。有趣的是，持续6个月使用HRS可有效降低氧化应激，并有可能减少主动脉动脉粥样硬化病变[35]。 氢气对脓毒症模型中心脏的影响 
 脓毒症是对心血管系统相关感染的全身炎症。由于细胞的氧气消耗受到损害，心肌细胞受累。相应地，发生线粒体功能障碍，导致细胞能量消耗[36]。最近的一项研究表明，氢气治疗通过上调丝分裂呋呤素-2（Mfn2）、过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活物-1 α（PGC-1α）和蛋白血红素-加氧酶-1（HO-1）的蛋白表达来减少线粒体功能障碍[37]。然而，在这些情况下，氢疗对心脏功能的影响尚不清楚。  
 氢在化疗诱导的心脏毒性模型中的影响 多柔比星是一种蒽环类药物，可通过氧化应激、细胞凋亡和细胞内钙失调引起心脏毒性，即阿霉素诱发的心肌病[38]。在接受阿霉素治疗的大鼠中腹腔注射HRS已被证明可以通过减轻氧化应激、炎症和细胞凋亡来提高存活率并减少心功能不全[12]。 氢对心脏肥大模型的影响 心脏肥大包括间质和血管周围纤维化，可导致心力衰竭，从而导致死亡率增加[39]。高血压是左心室肥厚的主要因素[40]。对大鼠模型中心脏肥大的研究报告，通过IP使用HRS进行氢疗可降低心脏和心房重量[13，17，18，41]。氢气还通过下调JAK-STAT信号传导降低了心房颤动（AF）、心房纤维化、细胞凋亡和炎症的发生率[17，18]。在另一种心脏肥大鼠模型中，氢疗法的益处通过减少氧化应激、炎症过程和血管紧张素II以及保留左心室线粒体功能而显示[13，41]。这些益处可能是由于TGF-β/Smad信号通路受到抑制，导致心脏肥大减少[41]。 氢对心脏的影响：离体研究的报告 
 心脏移植是I/R损伤的原因之一。心脏取回后，由于组织匹配和运输引起的冷缺血期是不可避免的。已发现器官保存溶液仅部分缓解贮存期间的缺血损伤[42]。在安装在Langendorf有氧灌注装置上的分离心脏中，已经显示，富含氢气的组氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）以氢浓度依赖性方式保存可显著改善心脏功能，并减弱心肌的微观病理[43]。氢的保护机制是通过抑制冷缺血诱导的氧化应激、炎症介质和细胞凋亡的上调（图）。1和2）[43]。一项研究使用来自老年供体的同源心脏移植物或来自成年供体的同种异体移植物，并将其置于长期冷保存的环境中，发现浸入含氢气的冷水浴中的心脏移植物显示心肌损伤得到改善[26]。移植物表现出炎症反应，包括中性粒细胞浸润，促炎细胞因子和趋化因子增加，而氢诱导线粒体损伤水平降低，三磷酸腺苷含量增加[26]。在最近的一项研究中，使用I/R损伤的孤立心脏模型，HRW灌注通过上调JAK-STAT和PI3K-AKT信号通路导致细胞凋亡减少（图）。2） [44]。所有这些离体报告都综合总结在表4中。  
 表4 氢气对心脏的影响：离体研究报告 氢对心脏的影响：来自临床研究的证据 由于氢气具有各种潜在的治疗作用，因此已在临床环境中的各种病理生理条件下进行了研究。有人建议氢在心脏中具有有效的治疗方法，可改善与 I/R 损伤相关的结局。一项随机单中心前瞻性、开放标签、盲法研究探讨了氢气对初次PCI后STEMI患者梗死大小和左心室不良重塑的可行性和影响[10]。临床试验表明，PCI期间吸入氢气确实可行，可在STEMI后6个月促进左心室逆转重塑，并改善心脏功能[10]。最近的另一项临床试验纳入了45例昏迷的心动骤停后患者[45]。该研究表明，心源性患者的氧化应激降低，而细胞因子水平保持不变。然而，脓毒症患者的氧化应激没有改变，但细胞因子水平降低。然而，由于潜在的方法学缺陷，吸入氢对氧化应激和细胞因子的影响尚无定论。 各种体内和体外研究表明氢具有减少炎症和抗凋亡特性的能力。一项随机、双盲、对照试验显示，氢可提高健康成人的抗氧化能力，从而减少炎症反应和细胞凋亡[46]。 由于代谢综合征仍然是一个严重的问题，这些患者患心血管疾病的风险增加。氢气可降低血清总胆固醇 （TC）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 和 apo-B 水平。此外，氢疗法被证明可以改善代谢综合征患者的高密度脂蛋白（HDL）功能并减少氧化应激[47，48]。所有这些临床研究都综合总结在表5中。图展示了氢气对选择性抗氧化剂、和缓解细胞死亡的潜在作用机制。1 和 2。 表5 氢气治疗对心脏的影响：临床研究报告 结论和未来展望 氢气由于其体积小而具有多种治疗效果。它可以穿透细胞膜，影响体内的新陈代谢。氢气可以通过多种方法施用，包括吸入，饮用富氢水，注射富氢盐水以及在保存溶液中沐浴器官。来自体内、体外、离体和临床研究的累积证据表明，氢气潜在益处的可能机制，包括增加抗氧化剂和减少氧化应激、细胞死亡、新陈代谢和炎症的机制。 对于未来的研究，应彻底研究氢气减少心室扩张，降低壁应力和逆转不良心脏重塑的机制。此外，未来调查氧化应激和炎症途径的临床研究可能会为改善目前对各种炎症性疾病的治疗提供信息，包括川崎病、COVID-19 感染、儿童或成人多系统炎症综合征  （MIS-C / A）。尽管各种体外和体内模型已经证明了氢气治疗对心脏的有益作用，但临床研究仍然有限。未来的大规模随机对照试验需要确定使用氢作为治疗的关键临床影响，并验证氢气临床干预的有效性和安全性，以保证其使用并改善该领域的医疗。